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摘要
近日，上海PG电子·麻将胡了官方网站生物药业股份有限公司（以下简称“PG电子·麻将胡了官方网站”）宣布，公司自主研发的HB0045项目，即国内首个靶向CD73的鸡尾酒复方抗体注射液于2023年10月3日在美国顶级癌症研究中心Gabrail Cancer Center完成首例卵巢癌患者给药，目前患者表现良好，尚未收到不良安全性事件报道。
PG电子·麻将胡了官方网站将继续快速推进HB0045的临床I期爬坡和剂量拓展试验，并积极探索其与管线内外其他靶点的协同作用，拓宽适应症范围，期待未来能为更多的肿瘤患者带来更好的治疗选择。对此，PG电子·麻将胡了官方网站总经理朱向阳博士表示赞赏与期待。
HB0045项目简介
CD73又名胞外-5′-核苷酸酶(NT5E)，包括N端以及C端结构域，以同源二聚体形式存在于细胞表面，也可以游离形式存在于胞外。如图1所示，CD73蛋白由3个结构域组成，N端结构域(27-317AA)包含2个锌离子结合位点和至少1个位于311位天冬氨酸的N-糖基化位点；C端结构域(337-549AA)含有底物结合位点，并通过GPI锚定器非共价结合到质膜上；N端和C端结构域通过一个短螺旋(318-336AA)连接，其可控制酶的运动。因此，CD73存在“开放”和“封闭”两个构象，而催化反应需要CD73从开放构象转换为封闭构象，后者可暴露活性结合位点，允许底物结合。
图1 CD73催化AMP生成腺苷的结构示意图
CD73表达于肿瘤微环境中的各类细胞，包括基质细胞、肿瘤细胞、浸润免疫细胞及上皮细胞等，尤其在肿瘤细胞和部分浸润免疫细胞中高表达。在肿瘤微环境中，低氧诱导癌胞表面过表达CD73，以通过CD73将AMP去磷酸化为腺苷，形成免疫抑制性肿瘤微环境，促进肿瘤生长。因此，抑制CD73可能会激活T细胞功能。
HB0045 是由靶向人 CD73（又称胞外-5’-核苷酸酶）不同表位的单克隆抗体 HB0038 和 HB0039 以摩尔数比 1：1 方式组成的复方制剂。如下图2所示，HB0038 能够高度特异性结合在 CD73由N端和 C 端组成的催化结构域，形成空间位阻以非底物竞争形式抑制AMP（一磷酸腺苷）的水解，进而阻断腺苷途径。HB0039能够高度特异性结合在CD73的N端区域，抑制CD73从无活性的“开放”构象向具有催化活性的”封闭”构象转变，是CD73的“变构抑制剂”，进而抑制其酶活性，导致腺苷途径的阻断。
图2 HB0045两组分HB0038和HB0039结合表位示意图
HB0045能够以独特的复方优势，在不影响 AMP 底物结合的情况下，通过变构作用和空间位阻双重机制彻底抑制膜型和可溶型CD73酶活性进而减少肿瘤微环境（TME）腺苷的产生，促进TME免疫细胞的活化进而抑制肿瘤生长。临床前研究中，相比于同类CD73抗体，HB0045是唯一能够同时靶向CD73催化区域和N端，100%最大程度抑制 CD73活性，在临床前动物模型中显示具有更好的抗肿瘤疗效。
市场竞争
目前，国内外以CD73为靶点的药物均尚未上市。最早处于临床Ⅲ期研究阶段，开发的适应症有实体瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等。其中，阿斯利康研发的Oleclumab（抗CD73单抗）研发进度最快，目前处于III期试验阶段用于同步放化疗后的不可切除NSCLC治疗。国内外还有多家企业开发针对CD73单抗分别处于临床研究或早期研究阶段。
关于PG电子·麻将胡了官方网站：
PG电子·麻将胡了官方网站生物是一家以自主开发为主、着眼于全球的生物新药研发企业。专注于肿瘤、自身免疫疾病和眼底病变等领域生物新药的研发，目前已有11个项目在临床阶段：包括即将进入关键II期，国内首家本土自研针对脓疱型银屑病（罕见病）的IL-36R单抗；已在临床II期，在子宫内膜癌和肾癌中已观测到积极信号的PD-L1/VEGF双抗；首个具有双重杀伤作用并针对胰腺癌等难治性肿瘤的CD73-ADC等核心项目。
PG电子·麻将胡了官方网站目前正在积极寻找国内外合作伙伴，共同推进，合作开发，期待为全球市场提供高质量、高水平的生物药，满足广大患者对可及性高、可负担性强生物药的需求，实践创新改变世界的愿景！
